最前沿丨《Nature》:充分调动T细胞、NK细胞,让白介素-18或成为颇具潜力的肿瘤免疫新靶点!
近日,国际著名期刊《Nature》重新定义了新型细胞因子IL-18在肿瘤免疫疗法领域的研究地位,研究者表示,一直被埋没的IL-18细胞因子,之所以没能起到抗肿瘤作用,是因为它被癌细胞表面受体IL-18BP抢走了!通过定向进化手段改造IL-18突变体DR-18显示出良好抗肿瘤活性,其单独疗效甚至优于抗PD-1单药治疗。

新闻来源: 新闻

发布时间: 2020/07/13

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免疫疗法的成功问世给癌症治疗带来了前所未有的革命性改变,已知的几种免疫疗法之所以疗效显著,主要在于靶点的选择,比如大名鼎鼎的PD-1/PD-L1、CTLA-4等等。


这些免疫系统“制动器”的发现,为免疫治疗荣登抗癌宝座,发挥了不可逾越的作用。


然而,免疫疗法并非对所有患者都有效,寻找新的靶点一直是科学家不断探索的方向。


近日,国际著名期刊《Nature》重新定义了新型细胞因子IL-18在肿瘤免疫疗法领域的研究地位,研究者表示,一直被埋没的IL-18细胞因子,之所以没能起到抗肿瘤作用,是因为它被癌细胞表面受体IL-18BP抢走了!通过定向进化手段改造IL-18突变体DR-18显示出良好抗肿瘤活性,其单独疗效甚至优于抗PD-1单药治疗。


DR-18之所以起效明显,主要来自于它对CD8+T细胞、NK细胞、肿瘤内部干细胞样T细胞等多种免疫细胞的充分调动。同时DR-18还改变了免疫微环境状态,狠狠打压了免疫抑制性的细胞。


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△ IL-18BP是分泌的免疫检查点,是IL-18免疫疗法的障碍


01

为何IL-18抗肿瘤能力不行?


白细胞介素-18(IL-18)细胞因子早在十多年前就被发现了,它在实验中增强了T细胞和NK细胞的免疫功能,被视为肿瘤免疫治疗的一匹黑马。


然而,让人意想不到的是,IL-18的强免疫激活特性和临床试验结果有着巨大反差,60多名黑色素瘤患者中,只有1名达到部分缓解,试验很快搁浅。但这却引起了耶鲁大学免疫学家Aaron Ring团队的兴趣。


为了解开谜题,Aaron Ring团队开始了他们的探索之路。


首先,研究团队通过分析癌症基因组图谱计划(TCGA)的数据库发现,虽然IL-18R在免疫细胞中广泛表达,但各种实体瘤当中IL-18BP的分布更广泛,这暗示了IL-18跟机体抗肿瘤的免疫力的相关性。


果然,在临床试验失败的研究报告中,他们发现IL-18BP在病人体内被大量诱导表达。


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△ IL-18受体和IL-18BP在肿瘤中诱导表达


其实,IL-18面对的这种情况,和大家再熟悉不过的PD-1/L1是有些相似的。IL-18之所以没能起到抗肿瘤作用,是因为它进入体内后,癌细胞会大量分泌竞争性结合IL-18的受体IL-18BP,抢走了IL-18本该发挥的促免疫作用!


要想让IL-18发挥作用,就得绕开癌细胞受体IL-18BP,从而突破这个检查点的限制。


02

突破癌细胞限制,IL-18东山再起


那如何才能突破癌细胞受体IL-18BP的限制呢?


研究团队通过定向化手段的方法,从超过2.5亿种IL-18的变体中,筛选出了一种与IL-18高度亲和力强的DR-18(decoy-resistant IL-18)变体,使其能够保持IL-18原有的信号激活功能而不被IL-18BP抑制。


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△  定向进化改造DR-18


改造后的DR-18果然不负众望,单独使用在小鼠肿瘤模型中就显示出了良好的抗肿瘤活性,其疗效甚至优于抗PD-1单药,用它配合PD-1抑制剂治疗,效果更是惊人。


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△ DR-18单药和PD-1抑制剂联用均显示良好的抗肿瘤效果


03

增强T细胞、NK细胞功能,才是IL-18起效关键


为何DR-18与IL-18会有如此大的差距?


经过进一步的分析,原来,DR-18的出色抗肿瘤效果,来自于它对CD8+T细胞、NK细胞、肿瘤内部干细胞样T细胞等多种免疫细胞的充分调动。


此外,DR-18还能极大的激活肿瘤内多种免疫细胞,包括T淋巴细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞等。同时DR-18还改变了免疫微环境状态,狠狠打压了免疫抑制性的细胞。


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△ DR-18促进CD8 TILs效应功能和记忆前体的分化


T细胞、NK细胞等免疫细胞是人体抵御病毒感染、抗击癌细胞的关键免疫细胞,前面提到过的PD-1/PD-L1,还是CTLA-4都是基于T细胞的重要靶点,一旦我们能够消除或者绕开机体免疫系统的“制动器”,杀伤性T细胞、抗病毒NK细胞就会疯狂攻击有害细胞,发挥更强的免疫疗效。


该项研究的新发现,不仅重新肯定了IL-18的治疗潜力,更发现了IL-18BP是这一靶点的主要障碍,还提供了克服这一障碍的潜在有效手段。目前,研究人员也希望能够开发出更多有效抵御癌症靶点的新型免疫疗法,造福更多患者。


参考资料:

Zhou T, Damsky W, Weizman O-E, et al. IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy [J]. Nature, 2020.



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