最前沿丨同时激活T细胞和NK细胞,这个免疫靶点被认为是未来抗癌神药的热门靶点
现如今,免疫治疗已成为炽手可热的肿瘤治疗方式,而其中免疫检查点抑制剂更是备受关注的要点。 经典靶点PD-1/PD-L1、CTLA-4等为主的药物已经应用于临床肿瘤治疗,但在实际应用中也会带来一定副作用、耐药性及存在适用人群有限的缺点,为了进一步挖掘对肿瘤治疗更具应用价值的免疫检查点,成了科学家们探索的重点方向。

新闻来源: 新闻

发布时间: 2020/07/06

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现如今,免疫治疗已成为炽手可热的肿瘤治疗方式,而其中免疫检查点抑制剂更是备受关注的要点。


经典靶点PD-1/PD-L1、CTLA-4等为主的药物已经应用于临床肿瘤治疗,但在实际应用中也会带来一定副作用、耐药性及存在适用人群有限的缺点,为了进一步挖掘对肿瘤治疗更具应用价值的免疫检查点,成了科学家们探索的重点方向。


而近年来颇受关注的TIGIT,同时能够激活T细胞与NK细胞的热门靶点,让人充满期待。


此前,TIGIT靶点曾分别被发现在T细胞活化、平衡NK细胞上有着重要作用,这个发现被先后发表于《Nature  Immunology》杂志。


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△ 表面蛋白TIGIT通过促进成熟的免疫调节树突状细胞的生成来抑制T细胞活化


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△  阻断检查点受体TIGIT可防止NK细胞衰竭并引发有效的抗肿瘤免疫力


01

TIGIT是如何调节T细胞的


如何更有效的激活T细胞,被认为是对抗肿瘤的必要条件,科学家们也一直在T细胞上探索更多可能性。


早在2008年,科学家Jane L Grogan团队偶然发现了一个在T细胞和NK细胞中特异性表达的基因——TIGIT(T cell Ig and ITIM domain, 也称为WUCAM,Vstm3,VSIG9)。从此开启了对TIGIT这个靶点的热切而深入的探索之路。


2014年,Grogan团队终于在人类血液样本、非小细胞肺癌组织样本和荷瘤小鼠模型上,发现了TIGIT与T细胞之间的关系。


研究人员发现,与健康人外周血单个核细胞(PBMC)相比,非小细胞肺癌患者PBMC中的CD8+ T细胞TIGIT表达水平提高三倍,肿瘤浸润CD8+ T细胞的TIGIT表达水平提高四倍。


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△ 非小细胞肺癌的PBMC和TIL中T细胞的TIGIT表达水平


此外,研究人员还发现,TIGIT与PD-1/PD-L1通路对肿瘤浸润CD8+T细胞有协同抑制作用。而同时使用抗TIGIT抗体和抗PD-L1抗体的抗癌效果显著更好,肿瘤体积缩小和小鼠生存时间改善明显。


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△ 联合阻断TIGIT和PD-L1可以缩小肿瘤体积与生存期延长


这也就意味着,抗TIGIT抗体和抗PD-L1抗体的联合使用,能逆转肿瘤浸润CD8+T细胞的耗竭状态,恢复其杀伤癌细胞的能力。


而关于TIGIT的抑制作用,不仅在T细胞上表现明显,更在NK细胞的抑制上,也是非常关键的点。


02

TIGIT对NK细胞的影响


作为先天性免疫细胞,NK细胞在杀死肿瘤细胞启动适应性免疫反应中扮演着重要角色。而TIGIT也是NK细胞表面的一个重要抑制分子。


此前,中国科学技术大学田志刚、孙汭团队就发现了TIGIT分子对NK细胞影响的研究成果。


他们发现,肿瘤发展过程中由于TIGIT的存在,NK细胞经常处于耗竭状态,而只有一小部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4,这意味着单纯使用PD-1抑制剂并不会恢复大多数NK细胞的战斗力。


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△ 抗TIGIT抗体对NK细胞活性的影响


通过使用动物模型验证后发现,抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并可用于多种肿瘤的免疫治疗。


也就是说,TIGIT的表达与NK细胞密切相关,抑制TIGIT可以恢复NK细胞的抗癌活性。更重要的是,抗PDL1与抗TIGIT的治疗效果依赖于NK细胞的存在。这也为两种抑制剂联合使用提供了思路。


这个研究表明,TIGIT构成了NK细胞中以前未被认识的检查点,并且单独或与其他检查点受体结合靶向TIGIT是一种有前途的抗癌治疗策略。


03

TIGIT抑制剂的抗癌治疗值得期待


通过以上介绍,我们不难看出,用抗TIGIT抗体阻断TIGIT/PVR信号通路,能达到同时解除肿瘤对肿瘤浸润性CD8+ T细胞和NK细胞的抑制,真可谓一箭双雕。


当然,可能还不止T、NK这两种细胞,随着研究的进展,研究人员还发现,TIGIT还对抗原提呈的树突状细胞、具有免疫抑制性的调节性T细胞(Treg)等都有抑制作用。


这也为靶向TIGIT的免疫治疗开辟了新天地。


而在刚刚闭幕的2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,TIGIT联合PD-L1带了令人鼓舞的结果。


结果显示:在意向性治疗(ITT)患者群体中,与阿替利珠单抗单药治疗PA组相比,Tiragolumab联合阿替利珠单抗TA组的ORR有改善(31.3% vs 16.2%),中位PFS有提升(5.4个月 vs 3.6个月),疾病进展风险下降43%,联用效果更好。


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免疫治疗发展至今,仅凭借单一的药物治疗是不能够足以对抗实体肿瘤的,免疫治疗的未来必然是多种药物联合治疗,也只有这样才能激发更强大的抗肿瘤免疫反应。


抗癌之路是艰辛的,但好在总有新的希望出现,期待TIGIT可以翻转结局。


参考资料:

[1] Yu X, Harden K D, Gonzalez L C, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells[J]. Nature Immunology, 2009, 10(1): 48-57.

[2] Zhang Q, Bi J, Zheng X, et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity[J]. Nature immunology, 2018, 19(7): 723-732.



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