新闻来源: 新闻
发布时间: 2020/06/23
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还记得CAR-T之父Carl June的预言吗？
2019年初，Carl June在腾讯WE大会上预言，“五年之内，所有血液肿瘤都可以通过CAR-T疗法治愈，甚至实体瘤也不例外！”
△ CAR-T之父Carl June 话音才刚落，2020年度的美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，就传来了免疫细胞治疗实体瘤的好消息，似乎印证了免疫治疗距离真正能用于实体瘤治疗的脚步越来越近了！ 目前来看，最接近上市的是TIL疗法，当然，TCR-T、CAR-T等相对成熟的细胞技术也在ASCO大会上展现了突出成果，下面，让我们一起看下吧。 △ 2020年度的美国临床肿瘤学年会 01 TIL疗法 TIL指的是“肿瘤浸润淋巴细胞”（tumor infiltrating lymphocyte）。 它是一群离开血液循环，迁移到肿瘤附近的淋巴细胞，将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输，这就是TIL疗法的基本原理。 △ TIL技术操作流程图 这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，有效率能达到56%，包括22%的晚期病人被“临床治愈”。近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 美国的Iovance Biotherapeutics研发了两款具有大规模推广潜力的TIL疗法新产品：针对黑色素瘤的LN-144和针对其它实体瘤的LN-145。 LN-145在宫颈癌的临床试验中，数据非常好，中位随访3.5个月时，客观缓解率（ORR）达到了44%，疾病控制率（DCP）为85%。而普通放化疗和免疫治疗二线治疗的ORR仅为4~14%，对比之下LN-145效果非常不错。 在本届ASCO大会上，TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤2期临床试验数据又惊艳全场。 在66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者中，这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败（全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药），44%的患者有肝或脑转移。 如此高难度恶性患者，在接受TIL治疗后客观有效率为36.4%，疾病控制率为80.3%！随访满17个月，疗效维持的中位时间尚未达到。 02 TCR-T疗法 由病毒引起的癌症虽然占总体癌症的数量不多，但却改变了整个癌症的研究历史进度。并且有些癌症的发生几乎100%与病毒的感染有关，比如宫颈癌，肝癌。 而TCR-T疗法来治疗这类病毒感染相关的实体瘤可以大大缩小鉴定TCR的难度。 首先，抗原清楚，就是来源于病毒自身携带的致癌蛋白，正常人体细胞是没有的，把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小，目前也有不俗的临床试验数据。 本届ASCO大会上报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术，用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等效果不错： 12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗，6例患者肿瘤明显缩小，有的巨大肿块出现完全缓解，其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者，接受治疗后出现客观缓解。 事实上，靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术，最近几年一直数据不俗，缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。 除了靶向来源于病毒的致癌蛋白，其他少数几个久经考验的癌胚蛋白（NY-ESO-1、MAGE-A4等），也颇有前景。这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据： 跨癌种入组了25名患者，接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定，出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。 而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图： 03 CAR-T疗法 和血液瘤不同，实体瘤深藏于组织深处，非勇者而不可至。 尽管CAR-T在血液瘤领域成绩优异，但想要突破实体瘤，选对一个合适的靶点很重要。本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。 北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术（在原有基础上再敲除PD-1）： 治疗了9名“癌王级”的患者（6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌），2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T（在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体）： 治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者（6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌），2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 综合来看，靶向间皮素的CAR-T，治疗晚期间皮素阳性的实体瘤，客观有效率大约在20%左右，疾病控制率在60%左右，未来还需要进一步优化，开展更大规模的临床试验。 随着生物技术的迅猛发展，除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外，还有更多的免疫细胞治疗技术正处于探索期，甚至有些已经进入研发早期，从免疫细胞治疗在实体瘤领域展现出不错的临床数据来看，未来可期。 参考文献： [1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer Res.2020. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259. [2]. EnhancingChimeric Antigen Receptor T-Cell Efficacy in Solid Tumors.ClinCancer Res. 2020 Feb 3. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1835
